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人工呼吸中の鎮静と鎮痛~譫妄② [critical care]

Sedation and Analgesia in the Mechanically Ventilated Patient

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2012年3月1日号より

ICUでは興奮や譫妄に対して抗精神病薬が用いられることがある。最も頻用されているのはハロペリドールであるが、譫妄に対して効果があるとされている他の非定型抗精神病薬も普及してきている。だが、こうした出始めたばかりの研究成果をICU譫妄の転帰改善につなげられるのかどうかを検証するにはまだまだデータが不足している。ハロペリドールをはじめとする代表的な抗精神病薬は、脳のドパミン受容体を遮断し精神的緊張を和らげる。また、抗精神病薬を投与された患者は、自発性が低下し、自分の周囲に対する関心を失い、感情の表出が乏しくなる。多くの場合、うとうとした状態になり、刺激に対する反応が遅くなる。しかし、通常はちゃんと覚醒して質問に答えることは可能であり、認知機能は保たれる。抗ドパミン作用があるためジストニア、アカシジア、パーキンソン症候群などの錐体外路症状が副作用として現れることがある。錐体外路症状はジフェンヒドラミンやベンズトロピンを投与すれば軽快することが多い。悪性症候群(NMS)は、発熱、筋硬直および自律神経障害を呈する疾患で、対処が遅れると死亡に至ることがあるため、早い段階で診断しなければならない。NMSの治療には、ブロモクリプチン、ダントロレンおよびベンゾジアゼピンが用いられる。ハロペリドールはQT延長やtorsades de pointesを起こすことがある。クエチアピン、リスペリドン、オランザピンおよびジプラシドンなどの非定型抗精神病薬は、ドパミン受容体とセロトニン受容体を遮断する。セロトニン受容体に対する遮断作用の方が優勢である。非定型抗精神病薬は、ハロペリドールと同等の効果がありながら錐体外路症状を来しにくいとされている。ドパミン受容体遮断作用と比べセロトニン受容体遮断作用が強いほど、錐体外路症状を起こしにくい。

ICU譫妄の治療における抗精神病薬の有効性を裏付ける知見はないが、過去に発表された諸文献を検討することは有意義であろう。遡及的研究では、ハロペリドールを人工呼吸患者に使用すると死亡率が低下することが示されている。ハロペリドール、ジプラシドンまたは偽薬を、譫妄を起こしかけている患者に予防的に投与し比較する小規模パイロット研究が行われ、有意差は認められなかったが、この研究は検出力が不足していた可能性がある。ハロペリドールとオランザピンを比較する無作為化試験では、譫妄に対して両剤が同等の治療効果を示すことが分かった。しかし、ハロペリドールでは45名中6名に錐体外路症状が出現したのに対し、ハロペリドール、ジプラシドンまたは偽薬を群ではゼロであった。非定型抗精神病薬を定期的に使用し、必要時にハロペリドールを投与する併用療法は、ハロペリドールのみを使用する場合よりも譫妄治療効果が高く、転帰をより改善できる可能性がある。

抗精神病薬以外の薬剤についても、譫妄治療における有用性の有無が検討されている。既に鎮静薬の項で述べた通り、RikerらはICU患者をデクスメデトミジン群もしくはミダゾラム群に無作為に割り当て、デクスメデトミジン群の方が譫妄発生率が有意に低いことを明らかにした。コリンエステラーゼ阻害薬のリバスチグミンのICU譫妄に対する効果を評価した研究では、譫妄患者をリバスチグミン群または偽薬群に無作為に割り当てた。104名の患者を無作為化割り当てした時点で中間解析が行われ(リバスチグミン群54名)、リバスチグミン群の方が死亡率が高いという結果が得られたため(22% vs 8%; P=0.07)、この研究はこの時点で中止された。またこの解析では、リバスチグミン群の方が譫妄状態である期間が長いことも分かった(5日 vs 3日;P=0.06)。この研究の教訓は、譫妄の全体像を示唆している。つまり、患者の元々の状態、譫妄発生促進因子およびICU入室の原因となった疾患が絡み合って相互に作用し合い、いろいろな要素を背景として出現する複雑な現象だということである。譫妄の理想的な管理法の構築には、早期発見のためのスクリーニングと予防策の確立が必要である。何らかの薬物療法が補助的に必要であるかもしれないが、しっかりした大規模試験を行った上でないと特定の薬物を推奨することはできない。

まとめ

ICU患者を適切に管理するには、人工呼吸中の鎮痛及び鎮静についての幅広い知識を持っていなければならない。一般的に使用される鎮痛・鎮静薬についての基本事項に精通することや、こういった薬の薬理学的特徴を変化させるICU特有の要素についての理解も求められる。鎮痛、鎮静および譫妄の評価法を使用すれば、各患者に適した投与量を決めるのに役立つ。エビデンスに裏付けられた手法による鎮痛および鎮静によって、短期および長期転帰の改善を期待することができる。

教訓 ICUでは興奮や譫妄に対して抗精神病薬が用いられることがあります。最も頻用されているのはハロペリドールです。ハロペリドールの副作用は、錐体外路症状、悪性症候群、QT延長、TdPなどです。ICU譫妄の治療における抗精神病薬の有効性を裏付ける知見はありません。
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人工呼吸中の鎮静と鎮痛~譫妄① [critical care]

Sedation and Analgesia in the Mechanically Ventilated Patient

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2012年3月1日号より

譫妄

譫妄とは、急性発症の認知機能障害であり、経過中に障害の程度が変動するのが特徴である。脳障害の一種であり、ICUにおける重症度の指標でもある。様々な研究が行われ発症頻度が報告されているが、11%から87%と大きなばらつきがある。譫妄の発症には多岐に及ぶ危険因子が関与する。たとえば、認知症や高血圧などの基礎疾患、そもそもの疾患の重症度(APACHEスコア)、アルコール乱用や薬物乱用(特に鎮静薬やオピオイド)などの社会歴などである。鎮静レベルを浅めにしていても、譫妄の発生頻度は低下せず、譫妄が発生すれば死亡率上昇、人工呼吸日数やICU滞在日数延長などの転帰悪化につながる。譫妄を発症した患者は、退院時の身体機能が不良であることが分かっている。譫妄の影響は入院中だけにとどまるわけではなく、退院後の長期転帰にも影を落とし、死亡率、QOL、認知機能などがいずれも悪化する。

譫妄に適切に対処する上で障害になっている要素の一つが、譫妄に対する認識不足である。CAM-ICU(Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit)は譫妄の評価法として有用性が確立していて、治療方針の決定に役立つ可能性がある。しかし、van Eijkらの研究では、CAM-ICUは特異度は実際に高いものの、当初の触れ込みと比べると現場における感度は半分程度しかないという結果が得られている。これがCAM-ICU自体の問題なのか、使用法の間違いによるものなのかを判断することはできないが、CAM-ICUを信頼性の高いスクリーニング法として活用できるように研究をさらに重ねる必要がある。集中治療譫妄スクリーニングチェックリスト(ICDSC)はCAM-ICUよりもやや詳細に譫妄の評価を行う方法である。CAM-ICUとの比較で、高い相同性があることを示した研究がある一方で、ICDSCの方が譫妄を検出する感度が高いとか、転帰不良で臨床的に何らかの対処を行わなければならない譫妄患者を検出する感度は同等だがCAM-ICUの方が特異度が高いという結果を報告している研究もある。ICU患者では譫妄が重大な死亡予測因子であることが次第に明らかになっている。譫妄の予防と管理法の確立につながる研究結果が待たれている。

現時点では、ICUで発症する譫妄に対する非薬物療法の有効性を裏付ける知見はそれほど蓄積されていない。ICU患者における譫妄危険因子の多くは、ICU患者以外の入院患者でも同じように譫妄発症の危険因子である。病棟患者を対象とした研究では、こういった危険因子を解消するよう取り組むことによって譫妄発生率が低下することが示されている。見当識障害を是正したり、睡眠環境を改善したり、譫妄発症原因となる薬剤の使用を極力回避したりするような簡単な方法によって、譫妄を減らすことができる。ICUでも早期離床に努めることが譫妄防止につながることが示されている。一日一回の鎮静薬中断による覚醒および自発呼吸試験に加え早期離床を行うと、譫妄の発生頻度が低下するばかりでなく、譫妄以外の重大な転帰(死亡率など)も改善することが分かっている。鎮静薬の選択や使用量削減も、譫妄の防止につながる可能性がある。中でもデクスメデトミジンはベンゾジアゼピン主体の鎮静と比べ譫妄を起こしにくく死亡率を低下させる点に注目が集まり、研究が行われてきた。デクスメデトミジンのこうした利点は、敗血症患者においてより際だつ。転帰の改善につながることがエビデンスで裏付けられている重症患者管理手法が「ABCDE」として覚えやすい形にまとめられている(Awakening and Breathing, Choice of sedative and analgesic, Delirium monitoring, and Early mobilization; 鎮静薬中断による覚醒、自発呼吸試験、鎮静薬・鎮痛薬の選択、譫妄のモニタリング、早期離床)。今までに述べた予防策や非薬物療法を実施しても譫妄が発症した場合は、譫妄に対する薬物治療を考慮しなければならないこともある。

教訓 譫妄の発生頻度は11%から87%と報告されています。鎮静レベルを浅めにしていても、譫妄の発生頻度は低下しません。譫妄が発生すれば死亡率上昇、人工呼吸日数やICU滞在日数延長などの転帰悪化につながります。譫妄の予防には「ABCDE」が有効です(Awakening and Breathing, Choice of sedative and analgesic, Delirium monitoring, and Early mobilization; 鎮静薬中断による覚醒、自発呼吸試験、鎮静薬・鎮痛薬の選択、譫妄のモニタリング、早期離床)。
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人工呼吸中の鎮静と鎮痛~鎮静の実際② [critical care]

Sedation and Analgesia in the Mechanically Ventilated Patient

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2012年3月1日号より

毎日の鎮静薬投与中断の他に、看護師主導プロトコルも有望であることが分かっている。Brookらはラムゼイ鎮静スケール3点という目標を設定し鎮痛および鎮静レベルの調節を行うベッドサイド用看護プロトコルの有用性を検討した。その結果、従来のケアと比べ人工呼吸期間、ICU滞在期間および入院期間が短縮することが分かった。さらにプロトコル使用群の方が気管切開率が低いという結果が得られた。De Jongheらは鎮静薬使用の決定に医師が協力する看護師主導鎮静アルゴリズムにATCE鎮静評価法を組み込んで評価を行い、人工呼吸日数とICU滞在日数が短縮することを明らかにした。看護師主導鎮静プロトコルが、鎮静薬投与中断よりも有意に転帰を改善すると報告している研究が一編のみあるが、この結果には再現性がなく、他の数多くの研究では毎日の鎮静中断に軍配が上がっている。カナダ臨床試験グループが行ったパイロット研究では、看護師主導鎮静プロトコルに鎮静中断を組み合わせた場合と組み合わせない場合とが比較され、この研究が有望であり安全に行えることが確認された。現在、このパイロット研究を基にした多施設無作為化臨床試験が進行中である。プロトコルを利用して鎮静管理を行っても、プロトコルを使わない従来法と比べて転帰は改善しないことがオーストラリアで行われた研究で明らかにされている。このような結果が得られた背景には、普段から看護スタッフが鎮静や人工呼吸器管理に濃密に関わっていたり、看護師一人当たりの患者数が少なかったりしたとか、非盲検化研究であるために研究プロトコル違反があった可能性などがあったと思われる。意識がはっきりしていて従命動作が可能で状態が安定している患者を対象とした、患者調節型鎮静(patient-controlled sedation)という新しい方法についての観測研究が行われ、鎮静レベルについての満足度が患者と看護師の双方で高いことが分かった。Stromらは毎日の鎮静中断を行う方法と、「無鎮静」とを比較する無作為化試験を実施した。無鎮静群の患者には、必要に応じてモルヒネが投与された。無鎮静群の方が人工呼吸器非使用日数が多く、ICU滞在期間および入院期間が短いという結果が得られた。自己抜管率は同等であった。転帰を改善するには多角的手法による鎮静が理想的な方法であると考えられる。そのためには、重症患者管理に従事する医師や看護師を対象として、疼痛や鎮静の評価スケールや鎮静プロトコルの利用に関する教育を行うことが不可欠である。様々な鎮静法についての賛否両論をよく理解し、それぞれのICUの実情に適した堅牢な鎮痛・鎮静アルゴリズムを構築することが重要である(Figure 2)。

鎮静法は人工呼吸日数や入院日数が短縮するといった短期転帰を改善する可能性があるだけでなく、長期転帰にも影響を及ぼすと考えられる。したがって、鎮静計画の立案は大きな意味を持っている。鎮静中断と自発呼吸試験を毎日行うと、自発呼吸試験だけを行い鎮静法は従来通りとした場合と比べ、人工呼吸器非使用日数が短いだけでなく、1年後死亡率も低いという結果が得られている。意識がはっきりしていればリハビリをしっかり行うことができる。一日一度は覚醒させて理学療法・作業療法を開始すると、退院時の機能回復の程度が優れていることが分かっている。呼吸不全を伴う重症疾患後にはPTSDを発症することがあるが、鎮静薬の使用量が多いほどPTSDを発症しやすいのではないかと考えられている。鎮静薬を毎日中断するとPTSDを減らすことができるという報告が一編ある一方で、別の研究ではそのような相関は認められないとされている。ただし、後者の研究は検出力が不足していると指摘されている。Treggiariらは浅いレベルの鎮静を目標とした場合には、深い鎮静を目標とした場合と比べ、PTSDを発症したり記憶障害が発生したりする頻度が低いことを明らかにした。鎮静薬およびオピオイド使用はICU譫妄の危険因子である。譫妄は重症患者の予後不良を示唆する指標であると考えられている。

教訓 鎮静中断と、自発呼吸試験の連日実施、リハビリの早期開始を組み合わせると転帰が改善するとされています。
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人工呼吸中の鎮静と鎮痛~鎮静の実際① [critical care]

Sedation and Analgesia in the Mechanically Ventilated Patient

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2012年3月1日号より

鎮静計画

鎮静薬を処方する際には、鎮静スケールによる評価と鎮静プロトコルを参考に投与量を調節すべきである。Ramsay鎮静スケール(RSS)は鎮静レベル評価スケールとして最も広く使用されている。RSSを発展させて作成された鎮静-興奮スケール(SAS)は、興奮側の意識レベルをより詳しく評価するのに適している。集中治療環境適応(ATICE)スケールは、患者の意識レベルとともにICUの環境に対する耐性も評価することができる包括的評価法である。鎮静およびコミュニケーション看護評価法(NICS)は、覚えやすく現場で簡便に使用できるという利点を眼目に作成された。過去の鎮静スケールとは遜色ないこと確認されているが、鎮静レベルの経時的モニタリングに適しているかどうかはまだ検討されていない。リッチモンド興奮-鎮静スケール(RASS)は、覚醒レベル、認知機能および反応表出の維持時間を評価する方法である(Table 3)。ICUにおける鎮静評価法として評価者間のばらつきが少なく、経時的な鎮静薬投与量調節にも有用であることが分かっている。RASSはもっとも詳細に検討されているため、重症患者管理において最も頻用されている評価法の一つである。大半の一般的なICU患者は、RASSスコアがマイナス2点を下回らないように鎮静レベルを調節するべきである。最重症例では必要なケアをスムーズに行うために、時としてマイナス3点もしくはマイナス4点ぐらいの深い鎮静が必要なこともあるが、こうした症例でも全例が深い鎮静を要するというわけではない。例えば、ICUにおける早期離床について検討した無作為化比較対照試験では、毎日一度は鎮静を完全に中止しリハビリ(理学療法・作業療法)を早い段階で開始した。リハビリ実施例の半数以上が急性肺傷害患者で、三分の一以上が吸入気酸素分画0.6以上であった。約15%の症例において、血管作働薬持続静注下にリハビリが行われた。鎮静スケールの使用をプロトコルに組み入れ、できれば担当看護師がスコアを入力すれば、目標の鎮静レベルを達成するのに役立ち、さらには転帰の改善にもつながる。

毎日の鎮静中断や目標設定鎮静アルゴリズムなど、今までに様々な鎮静法が研究されてきた。鎮静薬は持続投与が可能であるが、前述した通り鎮静薬そのものや代謝産物が蓄積することがあるため、適切な鎮痛・鎮静レベルを保ちつつ投与量を最小限に止めるよう注意を払わなければならない。鎮静薬の持続投与を一日一回中断すると、人工呼吸日数およびICU滞在日数を短縮できることが明らかにされている。鎮静薬を中断することによって、神経学的評価をより正確に行うことができるようになるため、神経学的検査の実施回数が減る。鎮静薬の投与を再開しなければならないのであれば、プロトコルの規定では中断前の半量で再開する。

教訓 鎮静薬の持続投与は一日一回中断し、患者を覚醒させなければなりません。RASSがマイナス2点を下回るレベルは、大半の症例では過鎮静です。
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人工呼吸中の鎮静と鎮痛~DEX、吸入麻酔薬 [critical care]

Sedation and Analgesia in the Mechanically Ventilated Patient

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2012年3月1日号より

デクスメデトミジンはα2作働薬であり、中枢性にノルアドレナリンの放出を阻害する。鎮静作用と鎮痛作用を併せ持つため、ICUで用いるには理想的な鎮静薬である。他の鎮静薬と異なり、呼吸抑制作用がない。ベンゾジアゼピンよりも意識がはっきりしていて意思の疎通がスムーズにできる状態を保つことができ、譫妄が発生することも少ない。デクスメデトミジンは、長時間使用を是とするデータが不足していたため、当初は周術期などの短時間の鎮静のみに適応がある薬剤として米国FDAに認可された。その後、Rikerらがデクスメデトミジン長時間持続静注についての研究を行い、ミダゾラムと比較すると目標鎮静レベルの達成度が同等である一方で、譫妄発生率が低く、人工呼吸日数が短いという結果を得た。別の研究では、デクスメデトミジンを投与されているとオピオイドやその他の鎮静薬の必要量が少なくなり、そのため深い鎮静に陥っている時間が短縮し、人工呼吸離脱およびICU退室が早まり、結果的に譫妄を減らせることが明らかにされている(Table 2)。デクスメデトミジン持続静注の主な副作用は、徐脈と低血圧であるが、ローディング投与を行わず、少量から持続投与を開始すれば回避することができる。また、投与期間が長期に及ぶと投与を中止したときに離脱症候群が発生し、興奮、頻脈、低血圧を呈することがある。

イソフルランやセボフルランなどの吸入麻酔薬は、長年にわたって手術室で用いられてきたが、ICUでの使用は一般的ではない。吸入麻酔薬を鎮静薬として使用するに当たり、麻酔ガスの保全管理が障壁であった。現在ではAnaConDaシステム(Hudson RCI, スウェーデン)という、人工呼吸器に取り付け、麻酔薬を再利用することができる装置を利用すれば保全管理の問題はクリアできる。吸入麻酔薬による鎮静は、秀逸で画期的な方法である。大半の静注鎮静薬よりも吸入麻酔薬の方が薬力学的特性が極めて優れているため、より適切な鎮静レベルを達成することができ、覚醒、抜管およびICU退室までの時間が短縮され、予測もつきやすい。AnaConDaシステムを用いたICUにおけるセボフルラン投与と、プロポフォールまたはミダゾラムとを比較した研究では、セボフルラン群の方が安全性、有効性が勝り、抜管までの時間が短く、オピオイド使用量が少ないという結果が得られている。

教訓 デクスメデトミジンはミダゾラムと比較すると譫妄発生率が低く、人工呼吸日数が短いとされています。投与期間が長期に及ぶと投与を中止したときに離脱症候群(興奮、頻脈、低血圧)が発生します。
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