研麻抄

Advances in the Management of Sepsis and the Understanding of Key Immunologic Defects

Anesthesiology 2011年12月号より

敗血症における宿主免疫反応についての現行の知見

未だに議論の多いところではあるものの、敗血症になると炎症促進反応と抗炎症反応が起こることや、そのいずれもが致死的感染発症すれば直ちに発生することについては合意が固まりつつある。敗血症発症後、間髪を入れず炎症促進反応と抗炎症反応がはじまるのであるが、一般的には炎症亢進状態が主体の時期が先に来る。炎症亢進の程度は、病原性、細菌量、宿主の遺伝要因や基礎疾患などのいくつかの要素によって決定される（fig. 1）。例えば、元来健康な若年成人の髄膜炎菌による菌血症では、サイトカインの嵐による激しい炎症亢進反応が引き起こされ、心血管系の虚脱、高熱および多臓器不全が見られる。発症後二、三日以内に死亡する場合は、サイトカインによる反応が制御を失いこうやって暴走することが原因である可能性が最も高い。一方、糖尿病があり維持透析中の高齢患者が肺炎から敗血症を発症した場合は、意識障害、低体温、耐糖能異常および低血圧による透析困難といった症状が主に見られ、敗血症らしい特有の症状は認められないことがある。このような症例では、敗血症による炎症亢進に伴う症候はあったとしてもわずかにしか現れず、代わりに抗炎症反応の症候が主体となる。

教訓　若くて元気な人が敗血症になると激しい炎症反応が見られますが、弱っている人の場合は抗炎症反応が主体になります。

Advances in the Management of Sepsis and the Understanding of Key Immunologic Defects

Anesthesiology 2011年12月号より

病原体の認識をはじめとする細胞の受容体シグナル伝達経路の発見という画期的な出来事によって敗血症の理解が一層深化しただけでなく、驚くべき事実が明らかになった。自然免疫系を構成する細胞はToll様受容体（TLR）というパターン認識受容体を介して病原体を認識し、病原体に対する反応を引き起こす。TLRはグラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌およびウイルスといった幅広い種類の病原体が共通して持つ分子の認識を担う、細胞パターン認識受容体ファミリーである。病原性のある抗原によってTLRが活性化されると、アダプタータンパクが集まり、次いで間髪入れず数多のプロテインキナーゼが活性化される。最終的に細胞のシグナル伝達によって炎症の制御に関わる遺伝子が発現し、炎症促進サイトカインおよび抗炎症サイトカインの産生が増える。当初は、こういった一連の動きに関わる受容体を阻害すれば、敗血症の症状を緩和できるのではないかと推測されていた。実際、TLRが遺伝的に欠損したマウスは、エンドトキシンを投与してもその致死的作用に対して目覚ましい抵抗性を発揮することが実験で明らかにされた。しかし、TLRノックアウトマウスやTLRが関与する経路の薬理学的阻害についての研究では、臨床で遭遇する症例により近い本物の細菌による敗血症モデルを用いると、対照マウスと比べTLR欠損または機能不全マウスの方が死亡率が高いことが明らかにされた。敗血症においてTLRを阻害すると悪い事態を招きうることを示したこのような研究は、TNF（マクロファージのTLRが活性化されると放出される重要な炎症促進サイトカイン）を阻害すると敗血症モデル動物の生存率が低下するという結果を得た研究と軌を一にするものである。例えば、MooreらはKlebsiella pneumoniaeを接種して作成した敗血症マウスを用い、TNF-αを阻害すると細菌除去能が低下し生存率が低下することを明らかにした。Rijneveldらは肺炎球菌肺炎による敗血症マウスモデルのTNFを阻害すると細菌の増殖が活発になり死亡率が上昇することを示した。これらと関連し、自己免疫疾患患者の治療に用いられるTNF阻害薬やIL-1阻害薬（例；関節リウマチ患者に投与されるエタネルセプト）が敗血症発症リスクを増大させることも分かっている。TLR4アンタゴニスト「エリトラン」（エーザイ）の敗血症治療薬としての第三相臨床試験が失敗に終わったことからも、細胞が病原体を認識・反応する作用を阻害することによって敗血症を治療するのは困難であることが強く印象づけられる。以上のようなTLR阻害についての各種研究から我々が学ぶべき重要事項は、体内に侵入した病原体を宿主が察知し反応するという一連の作用を阻害するという発想を展開するには慎重さが必要であるということである。TLRという受容体は、感染の発生を早期に警告し、速やかな対処を促すという目的のために存在している。場合によってはこの経路の機能を低下させることが好ましい結果を生むこともあるかもしれないが、そうであってもTLRの阻害は段階的に行うべきであり、おそらく免疫反応の初期段階が活性化されるのを待ってからでなければならないのであろう。

教訓　Toll様受容体（TLR）は病原体を認識し、病原体に対する反応を引き起こします。TLRはグラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌およびウイルスといった幅広い種類の病原体が共通して持つ分子の認識を担う、細胞パターン認識受容体ファミリーです。TLRを阻害しても敗血症は治りません。

Advances in the Management of Sepsis and the Understanding of Key Immunologic Defects

Anesthesiology 2011年12月号より

敗血症とは、重症感染によって引き起こされた全身性炎症反応である。敗血症によって臓器不全が発生した場合を、重症敗血症と言う。敗血症患者の全体像は往々にして非常に派手で、高熱、ショックおよび呼吸不全などを呈する。敗血症を炎症反応が亢進し制御不能になった状態と捉える説が長年にわたって大勢を占めてきたのは、このように仰々しい臨床像が見られることが一因である。Lewis Thomasは、敗血症による死亡や合併症の要因として最も重視すべきなのは微生物というよりも宿主反応であるという仮説を考え、敗血症が制御不能な炎症反応の結果として起こる病態であるという説を巷間に流布した。そして、以下のような推測を述べている。「微生物はあたかも我々に恨みを抱いているかのような振る舞いをしているごとくに見えるが、むしろ、そこに居合わせているだけなのだと言えよう。（中略）微生物に対する我々の反応こそが、敗血症を引き起こすのである。細菌を殲滅するために人間の体に備えられている兵器工場はとてつもない威力を持ち、外部からの侵入者よりも我々自身の方がこの兵器による攻撃という危険に曝されているのである。」TNFやIL-1をはじめとする数多の強力なサイトカインが発見され、こういったサイトカインが敗血症患者で増えていることや、動物に投与すると敗血症で見られるのと同様の臨床症候や検査値の異常を再現できることから、上記の説の信憑性が裏付けられ敗血症を「サイトカインの嵐」と捉える考え方が生まれた。敗血症の一部では（例えば髄膜炎菌血症）、循環血液中のTNF-α濃度が著しく上昇し、上昇幅が大きいほど死亡率が低いことが示されている。宿主体内で起こる「サイトカインの嵐」による反応が制御を失った炎症亢進状態と臓器不全を招くという理路を信じる製薬会社は、敗血症に関するいくつもの臨床試験（例; TNFやIL-1のアンタゴニストについての試験）に着手した。様々な抗炎症薬剤に関する25編を超える試験の結果は、いずれも有効性を裏付けるどころか、中にはかえって生存率が低下することを示したものもある。このような惨憺たる顛末を受けて、一部の研究者は敗血症の病態生理についての理解を根本的に見直す必要性を指摘するようになった。

研究者たちが、敗血症における宿主反応についての先行研究についてそれまでとは違った見方をするようになり、また、新しい研究が行われるにつれ、敗血症患者では炎症促進反応とともにそれとは反対の抗炎症反応も同時に起こっていることを示すデータが蓄積されてきた。敗血症患者の循環血液中サイトカインについての研究では、炎症促進サイトカインだけでなく、強力な抗炎症作用を持つIL-10も血中に多量に存在することが明らかにされている。van Disselらは感染が疑われ入院した患者464名についてサイトカインと死亡率について検討した。その結果、市中感染症患者ではIL-10/TNF-α比が高いほど転帰が不良であることが分かった。別の研究グループは、敗血症によって炎症促進サイトカインと抗炎症サイトカインの産生がいずれも障害されることを明らかにしている（つまり、あらゆる細胞のサイトカイン産生が全般的に低下するということ）。Ertelらは、敗血症の重症患者と敗血症ではない重症患者から採取した全血をリポ多糖（LPS）で刺激し、非敗血症患者と比べ多くの敗血症患者ではTNF-α、IL-1βおよびIL-6の産生が10-20%程度低下していることを示した。同様にSinistroらは敗血症患者と非敗血症患者から採取した末梢血単球を刺激し、炎症促進サイトカインを産生する細胞が占める割合を定量評価した。敗血症患者ではサイトカインを産生するのは採取した単球の5%未満に過ぎなかったが、対照群では15%以上の単球がサイトカインを産生することが分かった。Weighardtらは、腹部手術後の敗血症患者におけるリポ多糖刺激による単球のサイトカイン産生について検討した。術後敗血症が発症すると、単球による炎症促進および抗炎症サイトカインの産生能がいずれも直ちに低下することが明らかにされた。抗炎症反応ではなく炎症反応の回復が良好であると生存する可能性が高いという相関が認められた。敗血症患者の血液を用いた以上の諸研究から、敗血症が発症すると炎症促進サイトカインおよび抗炎症サイトカインの両方が速やかに産生され、敗血症が必ずしも無秩序な炎症亢進状態を引き起こすわけではないことが分かる。

教訓　敗血症患者では炎症促進反応だけでなく抗炎症反応も起こっています。TNFやIL-1のアンタゴニストによって敗血症を治療しようとする試みはことごとく失敗に終わっています。

Liberal or Restrictive Transfusion in High-Risk Patients after Hip Surgery

NEJM 2011年12月29日号より

考察

大腿骨骨折に対する手術を受けた患者2016名を対象に無作為化臨床試験を実施し、ヘモグロビン濃度を10g/dL以上に維持するという基準で輸血を行っても、貧血症状があるかまたはヘモグロビン濃度が8g/dL未満の場合に輸血する場合と比べ、主要転帰（死亡または介添人による介助なしでの部屋の端から端までの歩行不能のいずれかの複合転帰）の改善は得られず、臨床的にインパクトのある一部の二次転帰項目（心血管系合併症発生率および身体機能の指標）についても同様に改善は見られなかった。本研究に登録されたのは平均年齢が81歳を超えるハイリスク患者であり、より健康だったり若かったりする手術患者と比べると、貧血の放置が有害事象の発生につながるおそれがあると思われる。

60日後に部屋の端から端まで歩行できるかどうかを主要転帰項目の一つとしたのは、大腿骨骨折後の機能転帰として歩行能力が重要であることと、輸血が歩行能力の優劣に影響をおよぼすのではないかと考えたためである（例えば、有酸素運動脳や筋力）。そこで我々は、ヘモグロビン濃度が高い方がリハビリにより積極的に取り組むことができ、歩行能力の回復も順調であるという仮説を立てた。

非制限輸血群と制限輸血群のあいだで、濃厚赤血球製剤の使用量については統計学的な差ばかりでなく臨床的にも明らかに差があり、ヘモグロビン濃度に関しても十分な開きがあった（Fig. 1）。制限輸血群の患者に投与された輸血単位数は、非制限群より65%少なかった。制限輸血群では輸血が行われなかった患者が全体の半数以上を占めた。制限輸血群および非制限輸血群ともに同じような状態の患者が登録されたが、制限輸血群では割り当てられた輸血法が徹底されたためこのように輸血製剤使用量が大幅に少なかったものと考えられる。

非制限輸血群では輸血法と性別の交互作用が明らかになり、女性よりも男性の方が60日後において死亡または介助なし歩行不能のいずれかに該当する患者の割合が高かった。これは予期せぬことであり、偶発的なものであった可能性がある。

本研究では、主要転帰に関する情報を対象患者の99%について収集することができ、生死の別について評価を行うことができた。しかし、我々が30日後および60日後の機能評価を行ったわけではなく、電話による聞き取り調査によって機能転帰を確認したため、話の行き違いがあったり、聞き取り調査に応じた患者の代理人がこの研究についてよく分かっていなかったり、記録間違いがあったりしたおそれがある。患者の歩行能力を我々が直接評価したわけではないものの、患者とその代理人の双方に歩行能力に関する聞き取りが行われた症例について検討したところ、両者は非常に良く一致することが分かった。対象患者の45～60%において日常生活の身体活動度、手段的活動度および疲労度が評価できず、こうした例については解析を行うことができなかった。本研究では患者登録が始まってから、患者登録基準を見直し、よりリスクの低い患者（心血管系疾患のリスクはあるが既往はない患者）も対象とすることにした。心血管系疾患の有無と割り当て群とのあいだに交互作用は認められなかった。

本研究は主要転帰項目である死亡または歩行不能の群間差を非常に高い検出力をもって評価できるよう設計された。95%信頼区間を見てみると、制限輸血法によって死亡または介助なし歩行不能のいずれかのリスクが最大3.7%増加するという結果が得られた。制限輸血群では35%の患者が複合転帰項目である死亡または介助なし歩行不能のいずれかに該当した。本研究の院内転帰についての検出力は、主要転帰の検出力よりは低かった。院内転帰について我々が得たデータは、院内発症の急性心筋梗塞、不安定狭心症または死亡の制限輸血による絶対リスクの変化が3.3%増から1.6%減の範囲内であることを示している。

本研究で得られた結果は、Transfusion Requirements in Critical Care（TRICC）試験の結果と大部分が一致する。TRICC試験では集中治療患者を対象に、輸血開始閾値をヘモグロビン濃度7g/dLにした場合と10g/dLにした場合とを比較し、転帰に有意差がないという結果が示された。だが、本研究ではTRICC試験と異なり、非制限輸血群における心筋梗塞または鬱血性心不全の発生率上昇は認められなかった。さらに、観測研究では輸血された患者の方が輸血されなかった患者よりも死亡率が著しく高いという知見が示されているが、本研究ではこのような結果は得られていない。選択バイアスを排除して輸血の是非を評価するには無作為化比較対照試験を行うしかない。

まとめ

心血管系疾患リスクの高い患者において非制限輸血を行っても、制限輸血と比較し60日後の死亡または歩行不能に該当する患者の割合は減らず、入院中の合併症発生率も低下しない。本研究で得られた知見を踏まえると、心血管系疾患の既往または危険因子がある高齢患者であっても、貧血による症状が出現するかヘモグロビン濃度が8g/dLを下回るまでは輸血を控えた方がよいと考えられる。

教訓　心血管系疾患のある高齢患者であっても貧血による症状が認められなければ、赤血球輸血の閾値はHgb<8g/dLとしてもよさそうです。

Liberal or Restrictive Transfusion in High-Risk Patients after Hip Surgery

NEJM 2011年12月29日号より

結果

対象患者
研究の対象となるかどうかを14438名について検討し、2016名が非制限輸血群（1007名）または制限輸血群（1009名）のいずれかに無作為に割り当てられた（Supplementary Appendix参照）。研究参加を途中で取りやめたのが14名、追跡調査不能となったのが2名、追跡調査が不十分だったのが1名であり、無作為化割り当ての対象となった患者のうち99.2%において主要解析に必要な追跡調査を完遂することができた。主要解析の対象となった1999名のうち、1075名（53.8%）については患者本人に直接聞き取り調査をすることができた。923名（46.2%）については代理人から聞き取りデータを収集した。一名については調査源が不明であった。

対象患者の平均年齢は81.6歳（51歳～103歳）で、62.9%に心血管系疾患があった。基準時点における患者背景については両群間に差はなかった（Table 1）。

ヘモグロビン濃度と輸血
輸血前の平均ヘモグロビン濃度は制限輸血群より非制限輸血群の方が1.3g/dL高かった（P<0.001）（Table 2）。輸血単位数の中央値は、非制限輸血群では2.0単位（四分位範囲1－2単位）、制限輸血群では0単位（四分位範囲0－1単位）であった。制限輸血群の59.0%では無作為化割り当て後に輸血が行われなかった。Figure 1に制限群および非制限群の毎日の最低ヘモグロビン濃度平均値を示した。

輸血プロトコル違反は、非制限群のうち9.0%、制限群のうち5.6%で発生した。輸血を行う原因となった症状をTable 2にまとめた。

転帰
60日後追跡調査時における、死亡もしくは介添人の介助なしでの歩行不能のいずれかに該当する患者の割合は両群で同等であった（非制限群35.2% vs 制限群34.7%, P=0.90）（Table 3）。主要転帰についての制限輸血群に対する非制限輸血群のオッズ比は1.01であった（95%信頼区間0.84－1.22）。絶対リスクの差は0.5パーセンテージポイントであった（95%信頼区間 －3.7～4.7）。患者の性別について有意な交互作用があり（P=0.03）、男性についての制限輸血群に対する非制限輸血群のオッズ比は1.45（95%信頼区間1.00－2.10）、女性については0.91（95%信頼区間0.74－1.13）であった。年齢、性別および心血管系疾患の有無についての交互作用は有意ではなかった（Supplementary Appendix参照）.

30日後追跡調査時における死亡率は両群で同等で（非制限群5.2% vs 制限群4.3%）、絶対リスクの差は0.9パーセンテージポイント（99%信頼区間 －1.5～3.4）であった。60日後追跡調査時における死亡率も同等で（非制限群7.6% vs 制限群6.6%）、絶対リスクの差は1.0パーセンテージポイント（99%信頼区間 －1.9～4.0）であった（Table 3）。院内発症の急性心筋梗塞、不安定狭心症または死亡の発生率についても群間差は認められなかった（非制限群4.3% vs 制限群5.2%）。絶対リスクの差は－0.9パーセンテージポイントであった（99%信頼区間 －3.3～1.6）。入院中の何らかの臨床的問題や重篤な有害事象の発生頻度に関しても群間に有意差はなかった（Table 4）。入院期間、日常生活における下肢運動能力スコア、手段的活動度、疲労度、そして30日後および60日後における自宅居住率についても群間差はなかった（Table 3）。

教訓　60日後追跡調査時における、死亡もしくは介添人の介助なしでの歩行不能のいずれかに該当する患者の割合は両群で同等でした（非制限群35.2% vs 制限群34.7%, P=0.90）。急性心筋梗塞、不安定狭心症の発生率、入院期間、下肢運動機能、疲労度、自宅居住率のいずれについても差はありませんでした。