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AKIによる腎外遠隔臓器障害~動物実験 [critical care]

Acute Kidney Injury and Extrarenal Organ Dysfunction: New Concepts and Experimental Evidence

Anesthesiology 2012年5月号より

AKI動物モデル

AKIが腎以外の臓器に及ぼす影響の解明は研究分野として登場したばかりである。臨床研究を行おうと思ってもAKIは他の病態と密接にからみあって発生し複雑な過程をたどるため、研究するのがそもそも難しいため成果はまだあまり上がっていない。AKIの腎外波及による臓器不全の病態生理を解明するにあたり、腎傷害の動物モデルが利用されている。動物モデルであれば、ヒトを対象とした研究につきものの困難や実験上の制約にあまり縛られず、観測対象の変数を他の因子から独立させることができるため機序を理解するのに好都合であるからである。いろいろな動物モデルがあるが、中でも頻用されているのは腎虚血再灌流モデルと腎摘除モデルである。簡単かつ再現可能であり、傷害の程度を容易に調節することができるからである。腎虚血再灌流モデルは、腎動脈を一時的に遮断して作成する。このモデルでは、腎動脈上の大動脈瘤切除術、腎部分切除、腎移植、造影剤腎症、ショック、心停止などによって腎傷害が発生したときと似た状況を再現することができる。再灌流症候群は独特な特徴のある病態を呈し、傷害の生じた尿細管がサイトカインやケモカインの主な発生源となる。再灌流後には、内皮障害の程度に応じた血管作動性メディエイタの調節が失調に陥り腎血流量が最大50%も低下する。このため間質浮腫が発生し白血球が間質へ遊走する。一方、片側もしくは両側腎摘除によって作成されたモデルは、AKIの根本的特徴である腎機能低下もしくは喪失による影響を、再灌流障害のない状態で再現したい場合に用いられる。

その他にも、腎毒性物質や敗血症による腎傷害モデルがあるが、腎以外の臓器へのAKIの影響を検討するのに用いられることは少ない(table 1)。こういったモデルは臨床でAKIが発生するのと似た状況を再現することができるが、マウスに腎毒性物質を投与したり敗血症を起こしたりすることによって、望ましい形でAKIを引き起こすことは一筋縄ではいかないため、実験で用いるには適していない。造影剤腎症を例に挙げると、造影剤投与のみによっては期待するような腎傷害は発生しがたいため、造影剤投与に先立ち、他の腎毒性物質を投与する上に虚血まで引き起こさなければモデルを作成できないことが多いのである。同様に、ゲンタマイシンの腎毒性を研究する場合も、グラム陰性菌による敗血症などを引き起こした上でゲンタマイシンを投与してモデルが作成されている。

腎傷害の動物モデルを用いる研究には、動物種の違いに由来する複数の問題点がある。ヒトでは低血圧やショックによって腎血流量が低下すると虚血性尿細管壊死が起こることが多い。しかし、ラットでは高度低血圧が長時間続いても普通は腎傷害を来さない。そのため、「単一侵襲」動物モデルの作成にはふさわしくない。一方、ヒトでは虚血再灌流が起こっても部分的にわずかな組織学的変化が生ずるだけであるが、同程度の侵襲がラットに与えられると近位尿細管が広汎かつ高度な壊死に陥る。つまり、実際の症例では複数の要因によってAKIが発生していると考えられるが、腎虚血再灌流や腎摘除などの「単一侵襲」によるAKIモデルでは、こういった状況を反映することができないのである。

動物モデルには以上のような困難や問題がつきまとう。しかし、AKIが腎臓だけの問題ではなく、好中球遊走、サイトカイン発現および酸化ストレスの増強などの炎症促進作用を波及させ、肺(table 2)、心臓肝臓、腸管および脳(table 3)などの他の臓器の機能をも障害するということを明らかにする上で、AKI動物モデルを用いた実験は一役買ってきた。(fig. 2)。標的となる終末臓器へ向けて好中球が血管外へ遊走する現象は、急性炎症に伴う自然免疫反応に特徴的である。この現象はサイトカイン発現におけるアップレギュレーションをもたらし、直接的に終末臓器を傷害する。その結果、血管透過性が亢進する。アルブミンに対して高い親和性を持つ染料であるエバンスブルーを静注すると通常は血管内に残るが、血管の統合性が破綻していると血管外に漏出する。そのため、エバンスブルー投与によって血管透過性の程度を評価することができる。さらに、炎症部位には活性化好中球が存在し、活性酸素を産生し抗酸化能を低下させるため、サイトカインによる傷害に拍車がかかる。

教訓 AKI動物モデルを用いた実験によって、AKIが好中球遊走、サイトカイン発現および酸化ストレスの増強などの炎症促進作用を遠隔部位に波及させ、肺、心臓、肝臓、腸管および脳などの他臓器の機能をも障害するということが明らかにされました。
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