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AKIによる腎外遠隔臓器障害~心 [critical care]

Acute Kidney Injury and Extrarenal Organ Dysfunction: New Concepts and Experimental Evidence

Anesthesiology 2012年5月号より

AKIと心機能低下

心腎症候群と言って、心不全と腎不全が同時に起こることがある。通常は心臓腎臓かのいずれかが臓器不全の首座となる。AKI発症後に心不全が起こるタイプのものは、心腎症候群3型に分類されている。AKIに引き続いて心機能が低下する要因は、水分過多による肺水腫、酸血症による肺血管収縮、尿毒症に起因する心外膜炎や心筋収縮力低下、高カリウム血症による不整脈などである。以上に挙げた要因はいずれもたいていは是正可能であるが、こういった要因がない場合でもAKIが起こるとそれだけで心機能が低下することがある。

炎症性サイトカインが心臓関連の転帰によくない影響をおよぼすことを裏付ける知見が、基礎研究と臨床研究のいずれにおいても続々と報告されている。フラミンガム研究では、TNF-αやIL-6の血中濃度が高い患者は鬱血性心不全を発症するリスクが高いことが明らかにされている。CRPが5mg/dL以上であると鬱血性心不全の発症リスクが2.8倍に増大する。さらに、TNF-α-、IL-6およびCRPのいずれもが上昇している患者では鬱血性心不全のリスクが一層高いことが分かっている(ハザード比4.07)。心不全症状のある患者では、TNF-αの血中濃度が重症度やNYHAスコアと直接的に相関し、臨床転帰不良の予測にもつながる。鬱血性心不全の患者は、慢性炎症でみられるのと同じ様々な特徴を呈する。重症鬱血性心不全症例ではTNF-α血中濃度が高く、その上昇程度が心臓悪液質の発症と有意に関連する。

左室機能低下、肺水腫、左室リモデリング、心筋肥大および心筋アポトーシスなどの進行に、ナトリウムおよび水分貯留作用のある神経ホルモンだけでなく、TNF-αおよびIL-6が関わっていることが動物実験でも示され、鬱血性心不全の発症過程にサイトカインが関与していることが裏付けられている。TNF-α過剰発現トランスジェニックマウスでは、左室拡張および左室肥大が起こり、そのため死期が早まることが分かっている。また、両側胸水、心筋細胞アポトーシスおよび心筋炎も起こる。IL-6およびIL-6受容体のいずれもが過剰発現するトランスジェニックマウスでも、心室肥大が見られる。

AKI発症後に起こる心機能低下にサイトカインが関与していることは、動物モデル実験で明らかにされている。ラットを用いた腎虚血再灌流モデルの実験では、心臓にTNF-α、IL-1およびICAMメッセンジャーRNAが増え、MPO活性が上昇することが分かっている。腎虚血再灌流から48時間以内に心臓超音波検査を行うと、左室拡張末期径および左室収縮末期径の増大と左室内径短縮率の低下が認められる。腎虚血再灌流モデルでは心筋アポトーシスが見られるが、両側腎摘除モデルでは見られない。抗TNF-α抗体を投与すると心筋細胞のアポトーシスが有意に抑制されるため、AKI後の心機能低下にはTNF-αが直接的に関与しているものと考えられている。最新の研究では、ヘムオキシゲナーゼ-1に細胞保護作用があることが明らかにされている。ヘムオキシゲナーゼ-1はヘムの分解に関わる酵素であり、酸化ストレスや低酸素によって誘導される。ヘムオキシゲナーゼ-1ノックアウトマウスに腎虚血再灌流を引き起こすと、非ノックアウトマウスと比べ糸球体濾過率が大幅に低下し、IL-6 mRNAの誘導が促進され、死亡率が上昇する。

虚血再灌流による軽度腎傷害は中等度以上の腎傷害と異なり、心筋虚血を防ぐ作用をもたらす。特定の冠動脈を閉塞させると、その冠動脈の灌流域だけに止まらない心筋保護作用がもたらされることが明らかにされたことをきっかけに、虚血プレコンディショニングが虚血部位とは離れた場所に及ぼす影響についての研究が行われるようになった。Ghoらは低体温下(30℃)で15分の腎虚血に曝露したマウスを用いた実験を行い、冠動脈閉塞後の心筋虚血域が対照マウスより縮小することを他に先駆けて示した。心筋保護作用が生ずる機序についてはいろいろな意見がある。神経節遮断作用のあるヘキサメトニウムが、遠隔部位虚血プレコンディショニング作用を打ち消すことから、プレコンディショニング作用の発現に神経を介する機序が関与しているという考えが示されている。また、心臓および腎臓のいずれにも虚血再灌流を起こしたウサギの血液を、何の操作もしていないウサギに投与すると心保護作用が得られることから、体液が関与する機序の可能性も指摘されている。そして、虚血に対する心筋保護作用は、全身的な抗炎症作用および抗アポトーシス作用の一部としてもたらされるものと考えられている。遠隔部位に虚血プレコンディショニング作用をおよぼすのは腎の虚血に限った話ではなく、骨格筋、脳、肝臓の虚血再灌流でも同様の効果が得られることが示されている。

教訓 AKI後の心機能低下にはTNF-αが直接的に関与しているようです。虚血再灌流による軽度腎傷害は中等度以上の腎傷害と異なり、心筋虚血を防ぐ作用をもたらします。

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