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人工呼吸中の鎮静と鎮痛~鎮痛② [critical care]

Sedation and Analgesia in the Mechanically Ventilated Patient

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2012年3月1日号より

使用候補薬剤について薬理学的な基本事項を理解した上で、鎮痛薬もしくは鎮静薬を選択すべきである。重症患者の薬剤選択にあたっては、患者一人一人の病態特性を考慮しなければならない。ショック症例では肝臓や腎臓の血流が低下していて代謝や排泄に変化が生じている場合がある。各薬剤の薬物動態は昔から単回投与について研究されてきてはいるが、持続静注では単回投与とは異なる薬力学的特徴を示す。患者特性に関わる要素である肥満(分布容積に影響する)や遺伝特性(薬物の作用や代謝に影響する)も、薬剤に対する反応を変化させることがある。人為的低体温実施中は分布容積が減少するため、投与した薬剤の血漿中濃度が変化する。薬理学的な基礎知識として是非とも理解すべき重要な概念として「context-sensitive half-time(CSHT)」がある(Figure 1)。ICUで使用されるあらゆる鎮静薬や鎮痛薬は、血漿中濃度のレベルや増減の様態が時間とともに変化する。血漿中濃度は各「コンパートメント(つまり、循環血液、脂肪組織および中枢神経系の受容体)」間の濃度差によって左右される。CSHTとは、ある薬剤の持続静注終了後に血漿中濃度が投与終了時の半分になるまでに要する時間のことである。CSHTは当該薬物の分布と代謝の両者によって決定される。一般的には、持続投与時間が長いほどCSHTも延長する。この傾向が顕著な薬剤もあれば(例;ベンゾジアゼピン、モルヒネ、フェンタニル)、それほどでもない薬剤もあるが(例;プロポフォール、レミフェンタニル)、いずれにせよどんな薬剤であっても、投与時間が長引くほどCSHTも長くなり、特に長時間投与を行う場合にはこの現象が明瞭に見られる。

鎮痛薬として最も広く一般的に用いられているのはオピオイド系薬である。オピオイド系鎮痛薬の主な作用機序はμ1オピオイド受容体刺激による中枢神経系の疼痛反応阻害である。μ1受容体以外のオピオイド受容体は、呼吸抑制や鎮静作用の発生に関わっている。オピオイドは二酸化炭素反応曲線を右方偏位させる。典型的には、一回換気量が維持されて呼吸回数が減るという呼吸パターンの変化を呈する(「ゆっくりした深い呼吸」と称されることがある)。ベンゾジアゼピンによる呼吸抑制(後述)の様態とは異なっている。オピオイドは一般的に肝臓で代謝され、腎臓によって排泄される。モルヒネの代謝産物はオピオイド活性を有するため、腎不全患者では蓄積が懸念される。したがって、腎機能が正常である場合を除けば、ICUにおいてモルヒネを選択するのは妥当とは言い難い。ハイドロモルフォンの力価はモルヒネの5~10倍で代謝産物には活性がないが、ハイドロモルフォン事態が腎不全では蓄積して血中濃度が高くなってしまうおそれがある。フェンタニルは脂溶性なので短時間で作用が発現するが、脂溶性であるがゆえに脂肪組織に蓄積するという薬力学的特徴を持つ。フェンタニルを中断することなく持続静注し続けると、中止しても作用が遷延する可能性がある。ただし、フェンタニルには腎から排泄される代謝産物はない。レミフェンタニルは新しく登場したオピオイドで、速やかに効果が発現し、血中に存在する非特異的な酵素によって活性のない産物に代謝されるため、肝不全や腎不全であっても薬力学的特性に変化は生じない。ICU患者を対象として各種オピオイドを直接的に比較した無作為化比較対照試験はほぼ無きに等しい。だが、モルヒネやフェンタニルと比較するとレミフェンタニルは、鎮痛作用の遷延が起こりにくく鎮静薬必要量が減る可能性があることが分かっており、有望視されている(Table 2)。ただし、レミフェンタニルを含むあらゆるオピオイドは、投与期間が長引けば耐性が生ずることがある。耐性が出現すると、投与開始と同程度の鎮痛効果を得るには投与量を増やさなければならなくなる。さらに、オピオイドは痛覚過敏を引き起こすことがある。レミフェンタニルのような短時間作用性のオピオイドは特に痛覚過敏を起こしやすい。中国で行われた手術患者を対象とした大規模研究で、レミフェンタニルによる痛覚過敏は16歳以上、投与量30mcg/kg以上、および2時間以上の手術のいずれかに該当する場合に生じやすいことが明らかにされている。レミフェンタニルはNMDA受容体を介して痛覚過敏を引き起こすと考えられていて、NMDA受容体を阻害するケタミンを併用すれば痛覚過敏の発生を抑制することができる可能性がある。また、レミフェンタニルは速やかに除去されるため、投与を終了すると鎮痛効果が全くない状態に陥ることがある。レミフェンタニルを使用する際には、以上のような問題が起こりうることに配慮しなければならない。

教訓 ベンゾジアゼピン、モルヒネ、フェンタニルは持続投与時間が長いほどCSHTが延長する傾向が強く、プロポフォールやレミフェンタニルはそれほどでもありません。モルヒネの代謝産物にはオピオイド活性があります。フェンタニルは脂溶性なので短時間で作用が発現しますが、脂肪組織に蓄積しやすい特徴があります。
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