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人工呼吸中の鎮静と鎮痛~プロポフォール [critical care]

Sedation and Analgesia in the Mechanically Ventilated Patient

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2012年3月1日号より

プロポフォールは鎮静薬としてICUで広く使用されている。作用機序は十分には解明されていないが、GABAなどの神経伝達物質の放出を変化させることによって脳に直接的に影響を及ぼして作用を発揮するという説が有力である。このGABA作働薬は脂溶性で血液脳関門を速やかに通過し、数秒から数分以内に作用を発現する。プロポフォールは分布容積が大きく、数分以内のごく短時間で末梢組織へ再分布する。プロポフォールとベンゾジアゼピンを比較した複数の研究において、プロポフォールの方が意識レベルの回復や人工呼吸離脱に要する時間および費用対効果が優れているため、ベンゾジアゼピンより高い評価が得られている(Table 2)。痙攣重積に対してプロポフォールを抗痙攣薬として用いた症例集積研究が報告されている。また、脳虚血の場合に神経保護機能があることを示した研究もある。プロポフォールは血管トーンを低下させ心拍出量を減少させるため、低血圧を引き起こすことが多い。ただし血管内容量が不足していない場合には血圧が下がっても、たいした問題にはならないのが普通である。プロポフォール製剤は脂肪乳剤であるため、持続投与する場合は3-7日ごとにトリグリセリド値を測定する。また熱量は1.1kcal/mLであり、栄養計画を立てる際にはこの分を勘案しなければならない。プロポフォール持続静注症候群(propofol infusion syndrome)は、代謝性アシドーシス、横紋筋融解症および高カリウム血症を起こし、徐脈や心不全から心停止に至ることもあるプロポフォールに関連する副作用である。最初に報告されたのは小児症例であったため、小児集中治療領域においてプロポフォールに対する懸念が広まった。プロポフォール持続静注症候群は高用量を長時間投与した場合に起こることが多い。大半のデータは症例報告や遡及的研究から得られているため、推奨投与量については諸説紛々としているが、4-5mg/kg/hr以下を維持量とすべきであるという意見が優勢である。この症候群の発生については常に注意を払うべきであり、プロポフォールを多量もしくは長時間投与する場合には、転ばぬ先の杖としてpH、乳酸、CKを逐次測定するとよい。幸い、成人ではプロポフォール持続静注症候群の発生率は低い。

フォスプロポフォールはプロポフォールのプロドラッグで、ICUにおける新しい鎮静薬として期待されている。フォスプロポフォールは水溶性で、プロポフォールよりも分布容積がずっと小さく、生体内で代謝されてプロポフォールになり活性を示す。こういった特性があるため、持続静注しても脂肪組織に蓄積しないと考えられている。現在は、大腸内視鏡、気管支鏡および小手術症例における第Ⅲ相臨床試験が行われている段階である。パイロット試験では、ICUにおける短期間使用は安全かつ有効であることが示唆されている。プロポフォールのような脂肪乳剤は細菌汚染が起こりうるが、フォスプロポフォールは水溶性であるためそのような懸念はあまりない。代謝されなければ活性を発揮できないため、作用発現はプロポフォールよりやや遅い。それでも数分以内には効果を発現する。中等度の腎不全であれば安全に使用できるが、肝不全症例における安全性については分かっていない。ICUにおける長時間使用の安全性および有効性については、さらに研究を進めて検証する必要がある。

教訓 プロポフォールの方が意識レベルの回復や人工呼吸離脱に要する時間および費用対効果が優れているため、ベンゾジアゼピンより高い評価が得られています。フォスプロポフォールはプロポフォールのプロドラッグで水溶性です。
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