So-net無料ブログ作成

人工呼吸中の鎮静と鎮痛~プロポフォール [critical care]

Sedation and Analgesia in the Mechanically Ventilated Patient

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2012年3月1日号より

プロポフォールは鎮静薬としてICUで広く使用されている。作用機序は十分には解明されていないが、GABAなどの神経伝達物質の放出を変化させることによって脳に直接的に影響を及ぼして作用を発揮するという説が有力である。このGABA作働薬は脂溶性で血液脳関門を速やかに通過し、数秒から数分以内に作用を発現する。プロポフォールは分布容積が大きく、数分以内のごく短時間で末梢組織へ再分布する。プロポフォールとベンゾジアゼピンを比較した複数の研究において、プロポフォールの方が意識レベルの回復や人工呼吸離脱に要する時間および費用対効果が優れているため、ベンゾジアゼピンより高い評価が得られている(Table 2)。痙攣重積に対してプロポフォールを抗痙攣薬として用いた症例集積研究が報告されている。また、脳虚血の場合に神経保護機能があることを示した研究もある。プロポフォールは血管トーンを低下させ心拍出量を減少させるため、低血圧を引き起こすことが多い。ただし血管内容量が不足していない場合には血圧が下がっても、たいした問題にはならないのが普通である。プロポフォール製剤は脂肪乳剤であるため、持続投与する場合は3-7日ごとにトリグリセリド値を測定する。また熱量は1.1kcal/mLであり、栄養計画を立てる際にはこの分を勘案しなければならない。プロポフォール持続静注症候群(propofol infusion syndrome)は、代謝性アシドーシス、横紋筋融解症および高カリウム血症を起こし、徐脈や心不全から心停止に至ることもあるプロポフォールに関連する副作用である。最初に報告されたのは小児症例であったため、小児集中治療領域においてプロポフォールに対する懸念が広まった。プロポフォール持続静注症候群は高用量を長時間投与した場合に起こることが多い。大半のデータは症例報告や遡及的研究から得られているため、推奨投与量については諸説紛々としているが、4-5mg/kg/hr以下を維持量とすべきであるという意見が優勢である。この症候群の発生については常に注意を払うべきであり、プロポフォールを多量もしくは長時間投与する場合には、転ばぬ先の杖としてpH、乳酸、CKを逐次測定するとよい。幸い、成人ではプロポフォール持続静注症候群の発生率は低い。

フォスプロポフォールはプロポフォールのプロドラッグで、ICUにおける新しい鎮静薬として期待されている。フォスプロポフォールは水溶性で、プロポフォールよりも分布容積がずっと小さく、生体内で代謝されてプロポフォールになり活性を示す。こういった特性があるため、持続静注しても脂肪組織に蓄積しないと考えられている。現在は、大腸内視鏡、気管支鏡および小手術症例における第Ⅲ相臨床試験が行われている段階である。パイロット試験では、ICUにおける短期間使用は安全かつ有効であることが示唆されている。プロポフォールのような脂肪乳剤は細菌汚染が起こりうるが、フォスプロポフォールは水溶性であるためそのような懸念はあまりない。代謝されなければ活性を発揮できないため、作用発現はプロポフォールよりやや遅い。それでも数分以内には効果を発現する。中等度の腎不全であれば安全に使用できるが、肝不全症例における安全性については分かっていない。ICUにおける長時間使用の安全性および有効性については、さらに研究を進めて検証する必要がある。

教訓 プロポフォールの方が意識レベルの回復や人工呼吸離脱に要する時間および費用対効果が優れているため、ベンゾジアゼピンより高い評価が得られています。フォスプロポフォールはプロポフォールのプロドラッグで水溶性です。
コメント(0) 

人工呼吸中の鎮静と鎮痛~ベンゾジアゼピン [critical care]

Sedation and Analgesia in the Mechanically Ventilated Patient

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2012年3月1日号より

鎮静薬

ベンゾジアゼピンはGABA受容体に作用する。GABA受容体は抑制性神経伝達に関わる受容体で、ベンゾジアゼピンが結合するとニューロンの興奮が抑えられる。抗不安作用や鎮静作用があり、投与量を増やすと催眠効果を得られる。ICU患者の鎮静で頻用されるベンゾジアゼピンは、ミダゾラムとロラゼパムである。いずれも脂溶性で、血漿中ではミダゾラムの方がロラゼパムより脂溶性が高い。このためミダゾラムの方が血液脳関門を容易に通過するので、ロラゼパムよりも速やかに(1分以内)効果が発現する。脂溶性薬剤であるがゆえに、ミダゾラムもロラゼパムも脂肪組織に蓄積する。脂肪組織に蓄積してしまうと代謝されにくくなる。主に肝臓のCYP450系によって代謝される。したがって、肝機能が低下していると、特にミダゾラムは作用時間が著しく延長する。また、ミダゾラムの代謝産物には活性があり腎不全患者では蓄積するので、腎機能が正常でない場合にミダゾラムを使用するのは好ましくない。以上のような薬理学的特徴があるため、ベンゾジアゼピンの薬効が遷延し、患者の神経学的評価が困難になることがある。持続静注した場合には何日もこうした状態が続くことが珍しくない。ロラゼパムはミダゾラムより脂溶性が低く効果発現までに時間がかかる。代謝産物に活性がないため腎不全患者に適したベンゾジアゼピンとして選好されている。ロラゼパムとミダゾラムを直接的に比較した研究では、ミダゾラムよりもロラゼパムの方が適切な鎮静レベルの達成率が高く、費用対効果も優れていることが示された。

ベンゾジアゼピンは呼吸抑制を来すことがある。ベンゾジアゼピンは二酸化炭素反応曲線を右方偏位させる。オピオイドと異なり呼吸数とともに1回換気量も低下させるため、オピオイドに特有の「ゆっくりした深い」呼吸パターンが見られることは少ない。ベンゾジアゼピンには抗痙攣作用があり、また、アルコール依存やベンゾジアゼピン長期使用例の離脱症候群にも有効である。ベンゾジアゼピンを投与すると、逆説的興奮が生ずることが稀にあり、高齢患者において起こりやすい。ICU患者ではベンゾジアゼピンを使用すると譫妄の発生頻度が上昇することが分かっている。急性期に高用量のベンゾジアゼピンを持続静注した症例では、投与を中止すると離脱症状が発生する危険性が高い。ロラゼパム製剤に用いられている溶剤のプロピレングリコールは中毒を起こすことがある。プロピレングリコール中毒の症状は多彩で、高浸透圧性代謝性アシドーシス、乳酸アシドーシス、低血圧および不整脈などが出現する。小規模観測研究で、ロラゼパム使用例の約20%においてプロピレングリコール中毒の徴候が見られたと報告されている。持続静注をしていて時間投与量が多い場合や、24時間総投与量が多いときに中毒が起こりやすい。従来、ベンゾジアゼピンは第一選択の鎮静薬として用いられてきたが、プロポフォールやデクスメデトミジンなどの新しい薬剤との無作為化比較対照試験では、ベンゾジアゼピンの方が譫妄や過鎮静が起こりやすく、抜管やICU退室が遅れるなど、明らかに転帰が不良であることが明らかにされている。

教訓 ミダゾラムもロラゼパムも脂溶性薬剤なので脂肪組織に蓄積します。主に肝臓のCYP450系によって代謝されるため肝機能が低下していると、特にミダゾラムは作用時間が著しく延長します。また、ミダゾラムの代謝産物には活性があり、腎機能が正常でない場合にミダゾラムを使用するのはよくありません。ロラゼパム製剤には溶剤としてプロピレングリコールが使用されているため中毒を起こすことがあります。プロピレングリコール中毒の症状は、高浸透圧性代謝性アシドーシス、乳酸アシドーシス、低血圧および不整脈などです。
コメント(0) 

人工呼吸中の鎮静と鎮痛~鎮静 [critical care]

Sedation and Analgesia in the Mechanically Ventilated Patient

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2012年3月1日号より

鎮静

痛みがないことを確認したら、次は鎮静の要否を評価する。疼痛を管理するだけで患者は楽になり、鎮静が不要な状態を確保できる可能性がある。薬物を使用しなくても、体位を調整するとか、声をかけて安心させるなどの方法が、患者の心を鎮めたり、興奮している患者を落ち着かせたりするのに有効な場合もある。しかし、通常はこのような薬物を使わない対処法だけでは十分な効果が得られなかったり、うまくいかなかったりする。その場合には、薬物を用いる鎮静を行えば、不快感を緩和し、人工呼吸器との同調性を改善し、呼吸仕事量を減少させることができる可能性がある。大半の症例では、鎮痛薬一剤and/or鎮静薬一剤を投与すれば、こうした目標を達成するのに十分である。時として鎮痛薬と鎮静薬の計二剤にもう一剤が追加投与されることがあるが、疼痛や鎮痛の評価スケールを基に到達目標を設定して投与量を調節しなければならない。そうでないと過鎮静などの副作用が発生したり、過量投与のため中毒症状が出現する危険性が増大したりするからである。酸素運搬量が低下していると予測される重症患者に人工呼吸を行うと酸素消費量が減少する。鎮静すれば、神経筋遮断薬を用いた場合と同様に、さらに酸素消費量を減らすことができる。神経筋遮断薬を使用すると筋力低下が遷延するため、重症患者管理においては使用されなくなってきている。しかし、Papazianらの研究では、ARDS重症例の発症初期では、48時間以内の使用であれば神経筋遮断薬が役立つこともあると報告されている。ガイドラインでは神経筋遮断薬を使用する場合はTOFモニタリングを行いながら投与量を調節すべきであるとしているが、TOFモニタリングによる調節と「臨床的判断」のみによる調とを比べた臨床研究では、前者がよいという結果も後者がよいという結果も示されており、いずれに軍配が上がるかは決着がついていない。シスアトラキュリウムはホフマン分解によって代謝されるため、ICUにおいて好んで用いられる神経筋遮断薬である。ICUで神経筋遮断薬が使用されることはそもそも少ないが、シスアトラキュリウム以外の神経筋遮断薬を使用するのは妥当とは言えない。神経筋遮断薬には健忘作用はないことに留意し、覚醒しているが筋弛緩が効いているという状態に患者を陥らせないように、健忘作用が得られる程度まで鎮静薬を問うよしなければならない。アルゴリズム解析によって意識レベルを測定するBISなどの装置をその他の鎮静評価法を組み合わせると、神経筋遮断薬を使用中の患者の鎮静レベルを評価するのに有用であると考えられている。手術患者ではプロポフォールやミダゾラムによる鎮静および健忘の程度がBISとよく相関することが明らかにされているが、麻酔中に標準的に行われている呼気終末麻酔薬濃度による麻酔深度調節と比べ、BISの方が術中覚醒を防ぐ効果が高いわけではない。また、手術患者においてはBIS値が低いほど(麻酔が深いほど)長期死亡率が高いことが示されている。ICU患者においてBISを標準的モニタリングとして推奨するには、無作為化比較対照試験による検証を待たなければならない。

教訓 鎮静の目的は、不快感の軽減、人工呼吸器との同調性の改善、呼吸仕事量の減少です。
コメント(0) 

人工呼吸中の鎮静と鎮痛~鎮痛② [critical care]

Sedation and Analgesia in the Mechanically Ventilated Patient

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2012年3月1日号より

使用候補薬剤について薬理学的な基本事項を理解した上で、鎮痛薬もしくは鎮静薬を選択すべきである。重症患者の薬剤選択にあたっては、患者一人一人の病態特性を考慮しなければならない。ショック症例では肝臓や腎臓の血流が低下していて代謝や排泄に変化が生じている場合がある。各薬剤の薬物動態は昔から単回投与について研究されてきてはいるが、持続静注では単回投与とは異なる薬力学的特徴を示す。患者特性に関わる要素である肥満(分布容積に影響する)や遺伝特性(薬物の作用や代謝に影響する)も、薬剤に対する反応を変化させることがある。人為的低体温実施中は分布容積が減少するため、投与した薬剤の血漿中濃度が変化する。薬理学的な基礎知識として是非とも理解すべき重要な概念として「context-sensitive half-time(CSHT)」がある(Figure 1)。ICUで使用されるあらゆる鎮静薬や鎮痛薬は、血漿中濃度のレベルや増減の様態が時間とともに変化する。血漿中濃度は各「コンパートメント(つまり、循環血液、脂肪組織および中枢神経系の受容体)」間の濃度差によって左右される。CSHTとは、ある薬剤の持続静注終了後に血漿中濃度が投与終了時の半分になるまでに要する時間のことである。CSHTは当該薬物の分布と代謝の両者によって決定される。一般的には、持続投与時間が長いほどCSHTも延長する。この傾向が顕著な薬剤もあれば(例;ベンゾジアゼピン、モルヒネ、フェンタニル)、それほどでもない薬剤もあるが(例;プロポフォール、レミフェンタニル)、いずれにせよどんな薬剤であっても、投与時間が長引くほどCSHTも長くなり、特に長時間投与を行う場合にはこの現象が明瞭に見られる。

鎮痛薬として最も広く一般的に用いられているのはオピオイド系薬である。オピオイド系鎮痛薬の主な作用機序はμ1オピオイド受容体刺激による中枢神経系の疼痛反応阻害である。μ1受容体以外のオピオイド受容体は、呼吸抑制や鎮静作用の発生に関わっている。オピオイドは二酸化炭素反応曲線を右方偏位させる。典型的には、一回換気量が維持されて呼吸回数が減るという呼吸パターンの変化を呈する(「ゆっくりした深い呼吸」と称されることがある)。ベンゾジアゼピンによる呼吸抑制(後述)の様態とは異なっている。オピオイドは一般的に肝臓で代謝され、腎臓によって排泄される。モルヒネの代謝産物はオピオイド活性を有するため、腎不全患者では蓄積が懸念される。したがって、腎機能が正常である場合を除けば、ICUにおいてモルヒネを選択するのは妥当とは言い難い。ハイドロモルフォンの力価はモルヒネの5~10倍で代謝産物には活性がないが、ハイドロモルフォン事態が腎不全では蓄積して血中濃度が高くなってしまうおそれがある。フェンタニルは脂溶性なので短時間で作用が発現するが、脂溶性であるがゆえに脂肪組織に蓄積するという薬力学的特徴を持つ。フェンタニルを中断することなく持続静注し続けると、中止しても作用が遷延する可能性がある。ただし、フェンタニルには腎から排泄される代謝産物はない。レミフェンタニルは新しく登場したオピオイドで、速やかに効果が発現し、血中に存在する非特異的な酵素によって活性のない産物に代謝されるため、肝不全や腎不全であっても薬力学的特性に変化は生じない。ICU患者を対象として各種オピオイドを直接的に比較した無作為化比較対照試験はほぼ無きに等しい。だが、モルヒネやフェンタニルと比較するとレミフェンタニルは、鎮痛作用の遷延が起こりにくく鎮静薬必要量が減る可能性があることが分かっており、有望視されている(Table 2)。ただし、レミフェンタニルを含むあらゆるオピオイドは、投与期間が長引けば耐性が生ずることがある。耐性が出現すると、投与開始と同程度の鎮痛効果を得るには投与量を増やさなければならなくなる。さらに、オピオイドは痛覚過敏を引き起こすことがある。レミフェンタニルのような短時間作用性のオピオイドは特に痛覚過敏を起こしやすい。中国で行われた手術患者を対象とした大規模研究で、レミフェンタニルによる痛覚過敏は16歳以上、投与量30mcg/kg以上、および2時間以上の手術のいずれかに該当する場合に生じやすいことが明らかにされている。レミフェンタニルはNMDA受容体を介して痛覚過敏を引き起こすと考えられていて、NMDA受容体を阻害するケタミンを併用すれば痛覚過敏の発生を抑制することができる可能性がある。また、レミフェンタニルは速やかに除去されるため、投与を終了すると鎮痛効果が全くない状態に陥ることがある。レミフェンタニルを使用する際には、以上のような問題が起こりうることに配慮しなければならない。

教訓 ベンゾジアゼピン、モルヒネ、フェンタニルは持続投与時間が長いほどCSHTが延長する傾向が強く、プロポフォールやレミフェンタニルはそれほどでもありません。モルヒネの代謝産物にはオピオイド活性があります。フェンタニルは脂溶性なので短時間で作用が発現しますが、脂肪組織に蓄積しやすい特徴があります。
コメント(0) 

人工呼吸中の鎮静と鎮痛~鎮痛① [critical care]

Sedation and Analgesia in the Mechanically Ventilated Patient

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2012年3月1日号より

ICUに収容され人工呼吸を行われている患者の管理において、多くの場合、鎮静と鎮痛は重要な位置を占めている。最適な方法で薬剤を投与するには、エビデンスを基に作成されたガイドラインにおいて示されている推奨事項の基盤となった重要な諸文献の内容を理解する必要がある。また、診療ガイドラインは近い将来に改訂される予定であるが、現行のガイドライン作成後に積み重ねられてきた学術上の成果についても知る必要がある。余すところのないこういった知識の蓄えは、短期および長期転帰をできる限り損なわずに患者の安寧を実現するような、抜かりのない管理計画を立案するのに不可欠である。

鎮痛

ICUにおける鎮静をテーマとして取り上げる場合、人工呼吸患者の管理の一環としていわゆる「鎮静」を行う際には適切な疼痛管理が達成されている必要があることを第一に認識すべきであることを忘れてはならない。重症患者では疼痛が生ずることが珍しくない。気管挿管や人工呼吸そのものによって疼痛が生ずることもあれば、体位変換やチューブや輸液路の固定などの日常的なケアなどが疼痛の原因となることもある。こうして発生した疼痛が一定以上の強さになれば、ストレス反応が起こる。したがって、患者が快適に過ごせるようにするには疼痛に適切に対処しなければならない。そうすれば、疼痛に伴う有害事象をも防ぐことができるかもしれないのである。疼痛管理が適切に行われていれば、鎮静薬はほとんどもしくは全く必要ない可能性がある。この点は、以下で詳しく検討するデンマーク発の研究でも指摘されていることである。患者の疼痛に留意することの重要性は揺らぎようがないが、必ずしもすべての人工呼吸患者に疼痛が生ずるわけではないことを念頭に置くことも同等に重要である。例を挙げると、死亡リスクの高いICU患者171名を対象にしたPuntilloらの研究では、ICU入室後最長2週間後までの期間に行われた聞き取り調査で、疼痛があると答えた患者は40%にとどまった。疼痛の有無についてはあらゆる患者において配慮しなければならないが、全患者に鎮痛薬を投与するというような方策は必要ないということが確認されたという点で、この研究は重要な意味を持つ。ICUに収容されている人工呼吸患者の疼痛管理を最適な形で行うには、患者と直接的に意思の疎通を図らなければならない。

患者の意思を直にくみ取る必要性があることは当然ではあるが、人工呼吸中の患者から疼痛症状についての訴えを得るのは困難なことがある。いくつかの指標が疼痛の客観的評価に用いられている。数値評価スケールは、話したり指し示したりすることさえできれば患者がぼーっとしていても利用できるため、重症患者における有用性が検証されているものの一つである。これは0点から10点のスケールで、0点のところには「痛みがない」、10点のところには「想像し得る限り最悪の痛み」と記されている。しかしこのスケールを用いて正確に評価するには、数字と0点および10点の部分の注意書きがはっきりと読み取れるスケールを必ず使用し、患者が評価者の質問を理解し適切な時間内に応答できるかどうかを常に的確に判断できなければならない。行動疼痛スケール(behavioral pain scale)や重症患者疼痛観察法(Critical Care Pain Observation Tool)は、いずれも疼痛に対する行動上の反応を観察して評価する方法である。重症患者の疼痛評価における評価者間のばらつきや一致度について、この二つの行動面からの評価法と患者の自己申告に基づいて評価する数値評価スケールとの比較研究が行われている。行動疼痛スケールは、自己申告による数値評価スケールと比べ、強い疼痛ほど過小評価してしまう傾向があることが明らかにされている。非言語的疼痛スケール(Nonverbal Pain Scale)は意思の疎通を図れない患者にでも利用できる評価法で、行動と生理学的指標を組み合わせて点数化する(Table 1)。この方法は広く用いられているが、評価者間のばらつきがないことを観測研究で検討して開発された方法である。非言語疼痛スケール改訂版についての追跡調査では、侵害刺激を与える前、最中または後であるのかを評価者が知っていたにも関わらず、侵害刺激の大きさとこのスケールで算出される点数とが相関しないことが明らかにされている。以上の疼痛評価法にはいずれも問題点があるが、鎮痛薬投与を判断する際の参考にはなり得る。

教訓 疼痛管理が適切に行われていれば、鎮静薬の必要量はゼロもしくはごく少量で済む場合があります。人工呼吸中の患者の全てに疼痛があるわけではありません。行動疼痛スケールは、自己申告による数値評価スケールと比べ、強い疼痛ほど過小評価してしまう傾向があります。
コメント(0) 
メッセージを送る

この広告は前回の更新から一定期間経過したブログに表示されています。更新すると自動で解除されます。

×

この広告は1年以上新しい記事の更新がないブログに表示されております。